Het immuunsysteem is afhankelijk van gespecialiseerde “effector” T-cellen om ziekteverwekkers te bestrijden. Bij chronische infecties zoals kanker of HIV kan de voortdurende activering van deze cellen ze echter veranderen in ‘uitgeputte’ T-cellen die niet meer kunnen vechten. Wetenschappers vragen zich al lang af of en hoe de voorkeur voor voedingsstoffen de celidentiteit beïnvloedt. Nu hebben wetenschappers van het Salk Institute en medewerkers ontdekt dat een voedingsomschakeling van acetaat naar citraat een sleutelrol speelt bij het bepalen van het lot van T-cellen, waardoor ze van actieve effectorcellen naar uitgeputte cellen verschuiven.
De bevindingen zijn gepubliceerd in Wetenschap in een artikel met de titel: “Nutrient-driven histone code bepaalt het lot van uitgeputte CD8+ T-cellen”, en kan leiden tot nieuwe therapieën die zich richten op deze voedingsstofafhankelijke mechanismen om T-cellen te helpen actief en energetisch geoptimaliseerd te blijven tegen chronische ziekten.
De ontdekking dat verschillende voedingsstoffen de genexpressie, functie en identiteit van een cel kunnen veranderen, vergroot het inzicht van wetenschappers in de relatie tussen voeding en cellulaire gezondheid door het hele lichaam aanzienlijk.
“Ken je het gezegde: ‚Je bent wat je eet?‘ Welnu, we hebben een manier ontdekt waarop dit feitelijk in cellen werkt”, zegt Susan Kaech, PhD, senior auteur van de studie en houder van de NOMIS-leerstoel bij Salk. “Dit is echt spannend op twee niveaus: op een fundamenteel niveau laten onze bevindingen zien dat de functie van een cel direct gekoppeld kan worden aan de voeding ervan; op een meer specifiek niveau werpt dit nieuw licht op hoe T-cellen disfunctioneel of uitgeput raken en wat we kunnen doen om dat te voorkomen.”
Metabolisme is een centraal cellulair proces dat voedingsstoffen omzet in metabolieten en energie. Voedingsstoffen leveren de hulpbronnen voor alle cellulaire activiteiten, maar ze moeten eerst worden afgebroken tot kleinere moleculen die metabolieten worden genoemd. Metabolieten hebben vele toepassingen, waaronder het bevorderen van epigenetische regulatie.
Welke genen op een bepaald moment in een cel tot expressie komen, bepaalt het gedrag en de identiteit van de hele cel. Het team vroeg zich af: zou deze verandering in het metabolisme verantwoordelijk kunnen zijn voor de epigenetische veranderingen die effector-T-cellen in uitgeputte T-cellen veranderen? Bestaat er een verband tussen voeding en uitgeputte T-celdifferentiatie?
Een van de belangrijkste en meest voorkomende metabolieten is acetyl-CoA, dat zowel effectorcellen als uitgeputte T-cellen aanmaken, maar met één interessant verschil. Uitgeputte T-cellen hebben de neiging om hun acetyl-CoA te maken met behulp van een eiwit genaamd ACLY dat citraat gebruikt, in plaats van een eiwit genaamd ACSS2 te gebruiken dat acetaat gebruikt.
De preferentiële activiteit van citraat-gebruikende ACLY in uitgeputte T-cellen en acetaat-gebruikende ACSS2 in effector-T-cellen wekte de nieuwsgierigheid van het team, waardoor ze de productie van deze metabolische eiwitten in beide T-celsubtypes genetisch gingen onderzoeken.
Ze ontdekten dat ACSS2-genexpressie het hoogst tot expressie kwam in functionele T-cellen, maar drastisch werd verminderd in uitgeputte T-cellen in zowel muizen- als menselijke weefselmonsters. Daarentegen werden ACLY-genen op vergelijkbare wijze tot expressie gebracht in zowel effector- als uitgeputte T-cellen – met een iets grotere expressie in de uitgeputte cellen. Dit suggereerde dat T-cellen ACSS2 tot expressie moesten brengen om een functionele toestand te behouden en dat met uitputting een grotere afhankelijkheid van ACLY ontstaat.
Om hun bevindingen te valideren, gingen ze de T-cellen in en verwijderden de ACLY- en ACSS2-genen één voor één. Ze ontdekten dat het verlies van ACLY de antitumorale T-celactiviteit verhoogde, terwijl het verlies van ACSS2 het tegenovergestelde deed en de werkzaamheid van de T-cellen verminderde. Het zien van deze verschillen in de expressie van ACLY en ACSS2 leidde vervolgens tot een reeks vragen over de vraag of het stroomafwaartse acetyl-CoA afgeleid van deze eiwitten mogelijk de vorming van uitgeputte T-cellen zou kunnen bepalen.
“We waren geschokt en opgetogen toen we ontdekten dat de soorten voedingsstoffen die onze cellen gebruikten hun genetische expressie en identiteit veranderden, wat betekent dat we een geheel nieuw nutriëntenafhankelijk proces hebben waarop we ons kunnen richten met therapieën die ons beter toerusten om chronische ziekten te bestrijden”, zegt Shixin Ma. , PhD, eerste auteur van de studie en postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Kaech.
Uitgeputte T-cellen waren afhankelijk van ACSS2 en leunden zwaar op ACLY, waardoor ze zichzelf dwongen meer citraat en minder acetaat te gebruiken om acetyl-CoA te creëren, ondanks de gelijke beschikbaarheid van beide voedingsstoffen. Bij nadere inspectie merkten de onderzoekers dat twee verschillende pools van anderszins identieke acetyl-CoA zich opstapelden op verschillende locaties in de kern – waar het DNA van de cel wordt opgeslagen – gebaseerd op de vraag of het afkomstig was van acetaat via ACSS2 of van citraat via ACLY. Elke voedingsstofspecifieke stapel werd vervolgens gekoppeld aan unieke histonacetyltransferasen, dit zijn eiwitten die het DNA hervormen en beïnvloeden welke genen tot expressie worden gebracht om het cellulaire gedrag en de identiteit te veranderen.
De oorspronkelijke voedingsstof bepaalde uiteindelijk het lot van de T-cellen: (1) het metabolische enzym (ACSS2 of ACLY) bepaalde de gebruikte voedingsstof, (2) het metabolische enzym bepaalde de locatie van acetyl-CoA, (3) de locatie van acetyl-CoA bepaalde welke genmodificerende histonacetyltransferasen werden geactiveerd, en (4) die histonacetyltransferasen behielden ofwel de effector-T-celidentiteit of stimuleerden de verschuiving naar uitgeputte T-celidentiteit.
Het nieuwe verband tussen voeding en celidentiteit biedt een nieuwe verklaring voor de uitgeputte T-celidentiteit en biedt op zijn beurt een groot aantal nieuwe doelwitten voor toekomstige therapieën die T-cellen langer “aan” kunnen houden.
“Echt, dit is een radicaal concept dat nog niet eerder is gezien,” zei Kaech. “We zien duidelijke consequenties in de cellulaire identiteit en functie, gebaseerd op de voedingsvoorkeuren van cellen. De impact van deze bevindingen zal niet alleen binnen de immunotherapie en immunologie liggen; elk celtype in het lichaam maakt gebruik van deze metabolische processen, dus er kunnen nog tal van andere ontdekkingen en therapeutische innovaties voortkomen uit wat we hebben ontdekt.”